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2016诺贝尔生理学奖 大隅良典:让病变细胞自杀

www.sinoca.com 2016-10-04  环球科学  [复制链接]  字体:

  吞掉病原体

  既然自噬体能捕捉、销毁受损线粒体,它们是否也能以同样的方式,对付侵入细胞内部的寄生生物呢?科学家给出了肯定答案。最近,本文作者德雷蒂奇和两个日本研究团队(大阪大学的吉森保研究组与东京大学的笹川千寻研究组),几乎同时发现自噬作用能清除多种病原体:每年导致200万人死亡的结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis,导致肺结核的病原体)、肠道病原体(如志贺氏菌及沙门氏菌)、A型链球菌(在人体内释放毒素,侵蚀身体组织)、鲜奶和乳酪中的李斯特菌(可引起脑膜炎和败血症)、被美国疾病控制与预防中心列为生物恐怖制剂的土拉弗朗西斯菌(Francisella tularensis)、主要以艾滋病患者为宿主的弓形虫(Toxoplasma gondii)等。

  然而,和癌细胞一样,一些微生物也有对付自噬作用的办法。嗜肺性军团杆菌(Legionella pneumophila)是导致军团病的病原体,它很容易侵入人体细胞。如果嗜肺性军团杆菌被自噬体吞噬,它就会延迟甚至阻止自噬体与溶酶体融合。这样一来,被感染的自噬体不但不能帮助细胞去除病原体,反倒成为了细菌繁殖的场所,而且它包裹着的细胞质也成为了细菌的养料。细菌表现出的这种巧妙的进化策略,恰好证明自噬作用是人体阻挡病原体入侵的主要屏障,而且已在人体中存在了相当长的时间(因为病原体必须闯过这道屏障,才能存活下来)。

  HIV病毒则能利用自噬体,消灭人体免疫细胞。法国病原体及卫生生物技术研究中心的马丁·比雅德-皮埃查克孜克(Martine Biard-Piechaczyk)和法国国家健康与医学研究院的帕特利斯·科多诺(Patrice Codogno)的研究显示,健康免疫细胞(主要是CD4+ T细胞)也可能被HIV病毒间接杀死。HIV病毒进入细胞时,它会褪去外壳,而构成外壳的蛋白质会诱使附近细胞进行过度自噬,直至发生凋亡。就这样,通过激发周围细胞的自噬作用,HIV病毒快速杀死人体内的健康CD4+ T细胞。最终,免疫细胞大量死亡,艾滋病全面爆发。

  联手免疫系统

  科学家还发现,自噬作用不仅能直接清除病原体,还会参与免疫反应(见下图)。为了帮助细胞消灭病原体,自噬体会把病原体或与病原体相关的物质,送至细胞膜上的Toll样受体(toll-like receptor,调控先天性免疫应答的蛋白质分子)。正常情况下,Toll样受体与病原体的结合位点要么在细胞外,要么在某些细胞器内,因此在细胞质中,病原体不会接触到Toll样受体。但自噬体却能把病原体及其组成部分,运载到结合位点,让Toll样受体与这些有害物质结合在一起,刺激细胞释放一种叫作干扰素(interferon)的化学物质,抑制病原体增殖。人体内的这种先天性免疫应答反应,能在第一时间抵抗感染,细胞根本不需要再做其他准备。

  自噬体也能参与特异性免疫反应,即获得性免疫(adaptive immunity)。当病毒侵入细胞质,“哄骗”细胞制造病毒蛋白时,自噬体就会吞噬某些病毒蛋白,将它们送到另一种细胞器(膜上具有一种叫做MHC II型分子的抗原呈递分子)中,进行部分销毁。MHC II型分子与病原体碎片结合后,就会被运送到细胞表面,刺激免疫系统作出获得性免疫应答。与先天性免疫应答相比,虽然获得性免疫应答所需的时间较长,但针对性和有效性却高得多。

  延缓衰老

  自噬作用可能还决定着人类的寿命。很多人都认为,许多疾病(包括癌症和神经性疾病)的发病几率,都会随着年龄的增长而升高。这可能是因为,年龄增大后,自噬作用的效率降低了。按照美国阿尔伯特·爱因斯坦医学院(Albert Einstein College of Medicine)的安·玛丽亚·库尔沃(Ann Maria Cuervo)的说法,包括自噬作用在内的细胞系统,都会随着年龄的增长而逐步丧失功能,尤其是负责清除异常蛋白及细胞器的系统。它们的工作效率降低,会导致有害物质大量累积,最终引发疾病。

  库尔沃认为,如果自噬作用效率降低,确实是造成年老体弱的首要因素,我们就可以解释为什么限制热量摄取,能延长多种实验动物的平均寿命了。动物摄取的食物越少(在保证基本营养供给的前提下),寿命就越长,人类可能也是如此。限制养料的供给(起始饥饿),细胞加速自噬,因此,当个体衰老时,限制热量的摄取,也许能提高自噬作用的效率。最新研究显示,如果能阻止自噬作用的效率降低,实验动物体内就不会有受损蛋白或细胞器的累积。

  我们曾以为,自噬作用只是细胞在养分不足时产生的应急反应,但现在已经意识到,它是影响人类健康的重要因素。对于自噬作用,很多科学家开始从多个角度进行研究,对认识也在不断深入。了解如何控制自噬作用,对于治疗疾病甚至延缓衰老进程,都具有重大意义。不过,能否利用好自噬作用,还取决于科学家对它的了解程度。

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