2016诺贝尔生理学奖 大隅良典:让病变细胞自杀

　　2016诺贝尔生理学或医学奖授予了日本分子细胞生物学家大隅良典， 表彰他为阐明细胞自噬过程背后的基本原理而做出的贡献。大隅良典是第四位获得诺贝尔生理学或医学奖的日本科学家。

　　大隅良典(Yoshinori Ohsumi)1945年出生于日本福冈，现任日本东京工业大学(Tokyo Institute of Technology)教授。大隅良典1974年在东京大学取得博士学位，并于1977年在美国洛克菲勒大学完成博士后研究回国，在日本工作至今。他是细胞自噬研究的先驱，2015-2016年间，共获得5项国际医学或生理学大奖，其中包括2015年盖尔德纳基金会国际奖(Gairdner Foundation International Award)及2016年威利奖(Wiley Prize in Biomedical Sciences)。

　　那么大隅良典所研究的细胞自噬作用到底是什么呢?它是细胞维持正常功能的关键：清除细胞内的“垃圾”、病原体，防止细胞非正常死亡。自噬作用一旦失常，疾病就会接踵而至。现在，科学家准备恢复病变细胞的自噬作用，让它们吞掉疾病。

　　科学家常常会在研究中突然发现，一些原本以为不重要的分子或细胞活动，其实对人体健康有着非常重要的影响。这些分子或细胞活动不仅普遍存在于人体中，而且正因为普遍存在的特性，才在各种正常及病理状态下发挥作用。

　　自噬作用(autophagy)是一个非常简单的细胞活动，字面上也很好理解：自己吃自己。总体上看，动物细胞是一个三层结构：最外面是细胞膜，中间是细胞质，细胞核被包裹在最里面。大部分功能性细胞器和生物分子都悬浮在细胞质中，因此，很多细胞活动都在细胞质中进行。由于生理生化反应多而复杂，经常产生大量残渣，致使细胞活动受到影响甚至停滞，在这种情况下，自噬作用就非常重要：将淤积在细胞质中的蛋白质等代谢残渣清除掉，恢复正常的细胞活动。

　　清理细胞质能让细胞重获新生，对于神经细胞这类不可替换的细胞来说，这个过程尤为重要。神经细胞一旦分化成熟，就会保持当前状态，直到母体生物死去，它们没有其他方式来恢复和维护自身功能。细胞生物学家还发现，自噬作用还能抵御病毒和细菌的侵袭。任何躲过细胞外免疫系统，通过细胞膜进入细胞质的异物或微生物，都可能成为自噬系统的攻击目标。

　　不论自噬过程启动过慢还是过快，或者出现功能障碍，都将导致可怕的后果。数百万克罗恩病(Crohn’s disease，一种炎症性肠病)患者的患病原因，可能就是因为他们的自噬系统出现缺陷，无法抑制肠道微生物的过度生长;大脑神经细胞自噬系统的崩溃，则与阿尔茨海默病(Alzheimer's disease)和细胞衰老有关。即使自噬系统运作良好，它仍可能对人体不利。当癌症病人接受了放疗及化疗后，自噬系统可能救活奄奄一息的癌细胞，使癌症无法根治。有时，自噬系统会为了生物体的整体利益，将病变细胞去除，但它偶尔又会热心过度，去除一些重要细胞，完全不理会这样做是否符合生物体的整体利益。

　　过去10年，研究人员对自噬作用的机制已有了深入了解。基于这些认识，我们对细胞的运作机理更为了解，科学家也可能因此设计出控制自噬作用的药物。如果能人为控制自噬作用，很多医学难题也许就能迎刃而解，延缓衰老也不再是一个梦。

　　细胞中的清洁工

　　生物学上，多种生理过程都与“自噬”相关，但我们这里所讲的，是迄今研究得最清楚的一种自噬作用——巨自噬(macroautophagy)。当细胞质中的蛋白质、脂肪分子形成一片一片的双层膜结构，巨自噬过程就开始了。膜结构会自动卷曲，形成一个具有开口的小球，把周围的细胞质“吞”进去。此后，小球的开口逐渐封闭，成为自噬体(autophagosome)，并向溶酶体(lysosome，细胞的废料处理工厂)靠拢，与之融合，把包裹着的分子倒入溶酶体的“消化液”中。经过消化，尚可利用的分子碎片将被送回细胞质，循环利用。

　　作为一种时刻都在进行的细胞活动，科学家在20世纪60年代便注意到了自噬作用。当时，美国洛克菲勒大学的克里斯汀·德迪夫(Christian De Duve)等科学家开始用电子显微镜，观察细胞自噬过程。本文作者克利昂斯基和其他研究者(特别是日本国立基础生物学研究所的大隅良典及其合作伙伴，可惜他本人没给《环球科学》写文章)则在10年前，利用酵母研究自噬过程的分子机理。与高等动物相比，用酵母研究自噬作用要容易得多，因为在酵母中，很多参与或调控自噬作用的蛋白质，在进化过程中变化很小，与人体中的同类蛋白相差无几。正是凭借这种研究策略，科学家对自噬过程的机理有了更详细的了解。

　　进化之初，自噬作用可能是细胞在养分不足时作出的反应，也可能是最原始的免疫反应，或两者皆是。但是，细胞为什么需要饥饿胁迫反应?试想一下，缺乏食物时，生物体会有怎样的反应：它的生理活动肯定不会立即停止，而是开始分解体内储存的营养物质。最先被分解的是脂肪细胞，如果一直没有食物供应，肌肉细胞最终也会被分解，为基本的生理活动提供能量。

　　同样，当细胞缺乏养分时，它们也会分解自己的一部分，维持基本的生理活动。不论细胞的养分是否充足，自噬体始终处于活跃状态，也就是说，它一直在一点一点地吞噬细胞质，不断更新细胞质中的各种组分。但是，如果遇到养分不足、缺氧、生长因子缺乏等特殊情况，细胞就会组装更多的自噬体。因此，当细胞缺乏养分时，自噬体的活动就会增强，将细胞质中的蛋白质和细胞器(不管其功能正常与否)分解成可利用的养分和能量。

　　如果自噬作用确实是从饥饿胁迫反应进化而来，那么在很早以前，它可能就是细胞不可缺少的一种功能。细胞有时会错误地装配功能性蛋白质，使这些蛋白完全丧失功能，造成更严重的功能障碍。因此，在出现故障之前，细胞就会把异常蛋白质除去——正是持续进行的自噬作用，让异常蛋白的浓度始终处于较低水平。

　　自噬体不仅能将受损蛋白从细胞中去除，还能除去比蛋白质大得多的细胞器，如线粒体。在细胞中，线粒体是能量工厂，它会向细胞的其他部分发出信号，引发细胞凋亡(即细胞自杀)。加拿大华人网 http://www.sinoca.com/